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揭示在有丝分裂期间阻止酶cGAS激活的两种新机制
点击次数:699 更新时间:2021-04-19

酶cGAS可检测细胞质中的微生物DNA,以触发先天性免疫反应。cGAS还可感知细胞质中的自身DNA,以促进无菌性炎症和细胞衰老。cGAS以序列无关的方式与双链DNA结合,cGAS与DNA之间的多价相互作用导致它们的液-液相分离,并在产生的液滴中激活cGAS。一旦被激活,cGAS就会催化环GMP-AMP(cGAMP)的合成,cGAMP是激活STING基因的第二信使分子,从而诱导I型干扰素和其他免疫介质表达。矛盾的是,很大一部分cGAS与染色质紧密结合,特别是在有丝分裂期间的核膜破裂时。在有丝分裂过程中,cGAS的活性是如何被调控的,目前还不太清楚。

越来越多的证据显示cGAS存在于细胞的细胞质和细胞核中。在细胞核中,cGAS通过与形成核小体核心的组蛋白结合而与染色质附着在一起;这种相互作用已被证明能抑制染色质DNA对cGAS的激活。然而,目前还不清楚是否存在额外的机制来调节cGAS的活性,特别是在细胞周期转换期间。特别是,当细胞进入有丝分裂时,核膜解体,使细胞质cGAS与染色体混合在一起。在细胞周期的不同阶段,直接测量cGAS的活性和翻译后修饰,可能会揭开cGAS调控的机制,从而更好地理解细胞如何防止染色质DNA无意中激活cGAS,不然这种激活可能导致炎症和自身免疫反应。

这些作者进一步发现,当细胞进入有丝分裂时,cGAS在它的无序的、带正电荷的N端被Aurora激酶B和其他激酶高度磷酸化,该N端对DNA结合和液相分离非常重要。模拟N端高度磷酸化的突变破坏了cGAS的活性,而阻断高度磷酸化的突变导致干扰素刺激基因的表达增强。


细胞周期转换过程中cGAS活性的调节。图片来自Science, 2021, doi:10.1126/science.abc5386。

这些作者还开发了一种分裂的绿色荧光蛋白(GFP)互补法来检测cGAS的寡聚化。与染色质结合的cGAS不能寡聚化,这阐明了染色质结合如何抑制活细胞中cGAS的活性。他们发现,在染色质结合方面存在缺陷的cGAS突变体被染色质DNA激活的方式依赖于未磷酸化的N端,这突显了cGAS N端在感知染色质DNA中的重要性。

出乎意料的是,cGAS N端的缺失暴露了一个隐秘的线粒体定位序列,该序列将cGAS定位到线粒体基质,在那里,线粒体DNA激活了cGAS。这一结果解释了为什么缺乏N端的cGAS具有组成性活性。

这些研究结果共同揭示了高度磷酸化和染色质结合并行发挥作用,从而在有丝分裂期间抑制cGAS的活性。

由此可见,这项研究给出了直接证据表明cGAS活性在有丝分裂过程中通过两种机制受到抑制:N端高度磷酸化和抑制cGAS寡聚化的染色质结合。这两种机制都会阻止cGAS发生相分离形成液滴,而在液滴中cGAS可以有效地合成cGAMP。这种自动防故障的抑制机制使得cGAS在正常的细胞周期转换过程中保持沉默,从而可能避免产生针对细胞核DNA的自身免疫反应

 
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