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关键细胞类群介导中枢神经系统持续性自体免疫反应
点击次数:777 更新时间:2021-05-10
纳他珠单抗(Natalizumab)是一种针对α4整合素(α4-integrin)的人源化单克隆抗体(mAb),临床上目前被用于治疗多发性硬化症(MS),该药物能够有效降低脑血管周围树突状细胞(DC)的数量。 对此,一个可能的假设是:CD11c +细胞中α4-整联蛋白的缺失能够降低其向中枢神经系统(CNS)的迁移性,进而能够起到改善实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)。
首先,作者构建并且培育了一种叫做CD11c Cre +/- ITGA4fl / fl 的突变小鼠,该小鼠的树突状细胞中α4-integrin被选择性地敲除。之后,作者建立了基于免疫接种以及过继转移技术的小鼠脑膜炎模型。
在此基础上,作者通过流式细胞术以及单细胞测序的技术,对小鼠大脑以及外周淋巴器官中的CD11c+树突状细胞的表明进行了分析,并且将其与野生型对照进行比较。
 
(图1,CD11c Cre +/- ITGA4fl / fl小鼠中树突状细胞α4-integrin表达水平明显降低
 
作者发现,在CD11c Cre +/- ITGA4fl / fl小鼠的初级和次级淋巴器官中,CD11c +树突状细胞细胞中α4-integrin表达水平显著降低,从而验证了该小鼠的基因敲除效率。之后,作者发现在EAE诱导过程中,CD11c.Cre +/- ITGA4fl / fl小鼠疾病的发作时间相比野生型对照有着明显的延长,此外,其间CD11c + CD88 +细胞被隔离在血液中。在EAE发生后,作者发现一群CD11c + CD88 +细胞大量积聚在中枢神经系统区域,并且高表达表达CD317。在过继转移诱导的EAE模型中,作者发现CD11c.Cre +/- ITGA4fl / fl小鼠的临床疾病表型相比野生型对照有着明显的改善,此外其中枢神经系统CD11c + CD88 + CD317 +细胞数量显著减少。
 
(图2,CD11c Cre +/- ITGA4fl / fl小鼠EAE疾病进展相比野生型得到显著改善
 
在此基础上,作者将这一发现与临床患者信息进行了比对。结果显示,在患有神经炎症的患者脑脊髓液中,小胶质细胞样细胞显示出ITGAX(CD11c),C5AR1(CD88)和BST2(CD317)的高表达,这与小鼠模型中观察到的现象十分一致。在小鼠模型中,作者发现仅激活后(而非天然状态下)的神经胶质细胞能够表达CD11c,CD88和CD317。
 
最后,作者在小鼠EAE病征发生之后给与抗CD317抗体治疗,结果显示,该疗法可大幅提高小鼠的恢复能力。综上,作者揭示了靶向CD137可以作为治疗临床多发性硬化的新疗法的潜力
 
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