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BIRC6 过表达是三阴性乳腺癌的潜在治疗靶点
点击次数:1217 更新时间:2021-12-20

三阴性乳腺癌(TNBC)是一种侵袭性强、致死率高的疾病。由于缺乏靶向治疗方法和患者预后差,人们努力寻找新的分子靶点来治疗TNBC患者。在这里,作者证明了含有6的杆状病毒IAP重复序列(BIRC6)TNBC细胞和组织中过表达并与表皮生长因子(EGF)受体(EGFR)呈正相关,并且BIRC6过表达与患者的低生存率相关。在这里,作者发现含有 6 的杆状病毒 IAP 重复序列 (BIRC6)  TNBC 细胞和组织中过表达并与表皮生长因子 (EGF) 受体 (EGFR) 呈正相关,并且 BIRC6 过表达与较差的患者存活率相关。

三阴性乳腺癌(TNBC),定义为缺乏雌激素受体(ER)和孕激素受体(PR)以及缺乏人表皮生长因子受体2 (HER2)过表达或扩增,占所有乳腺癌的12%-17%。与其他亚型相比,TNBC通常侵袭性更强,患者早期远处复发率较高,预后较差。PARP抑制剂和PD-L1抗体目前分别被批准用于brca突变和PD-L1阳性的TNBC治疗。然而,TNBC的靶向治疗仍处于早期发展阶段,仍是标准治疗方法。因此,迫切需要对TNBC中可能有效靶向的新分子靶点进行鉴定。

Baculoviral IAP repeat containing 6 (BIRC6),也被称为ApollonBRUCE,是凋亡抑制蛋白(Inhibitor of Apoptosis Proteins, IAP)家族中一个巨大的(相对分子质量为53)且研究较少的成员。BIRC6N端和C端分别有一个单一的杆状病毒IAP-repeat (BIR)结构域和一个*的泛素结合(UBC)酶结构域。由于UBC结构域的存在,BIRC6作为嵌合的E2/E3泛素连接酶发挥作用,促进促凋亡蛋白SMACcaspase- 9HtrA2p53的蛋白酶体降解。需要进一步研究确定哪些蛋白是BIRC6的主要下游调节蛋白。

大量证据表明,BIRC6在许多癌症类型中都有高表达,包括新生急性髓系白血病、前列腺癌、非小细胞肺癌、卵巢癌、肝癌、食管鳞癌和结直肠癌。其中,BIRC6表达升高与临床预后差显著相关。然而,在TNBC肿瘤发生过程中,BIRC6的表达模式和生物学功能尚不清楚。更重要的是,癌症中BIRC6过表达的机制尚不清楚。

目前还没有针对BIRC6的临床抑制剂。使用小干扰RNA (siRNA)的基因治疗在下调肿瘤细胞中特定基因表达方面显示出巨大的潜力。然而,未经修饰的sirna的广泛应用受到严重限制,因为它们在充满核酸酶的血清中快速降解,细胞内不易进入目标组织。到目前为止,各种各样的纳米载体,如脂质体、聚合物纳米颗粒、碳纳米管和金属纳米颗粒已经被开发来有效地传递siRNA。在这些制剂中,脂质纳米颗粒(LNPs)是的给药系统,能够实现siRNA治疗的临床转化。因此,作者假设lnp辅助传递BIRC6- sirna可以在TNBC细胞中沉默BIRC6的表达,而没有不良反应。

PCLNs在体内外均能有效地将BIRC6-siRNA导入TNBC细胞

在本研究中,作者旨在研究BIRC6过表达的机制,并评估其在TNBC中的治疗潜力。作者发现表皮生长因子(EGF)受体(EGFR)信号是驱动BIRC6高表达的主要上游调控因子。与EGFR一致,BIRC6TNBC细胞和组织中高表达,BIRC6过表达与患者生存差相关。机制上,EGF-JNK信号通路通过阻断E3泛素连接酶herd1介导的泛素化和蛋白酶体降解上调BIRC6的表达。BIRC6 通过拮抗 SMAC 介导的细胞凋亡进一步促进 TNBC 细胞存活和肿瘤发生。

在治疗方面,聚乙二醇阳离子脂质纳米颗粒(pCLNs)被开发用于有效地传递BIRC6- sirna,以沉默TNBCBIRC6的表达,目的是抑制TNBC的肿瘤发生而不产生不良反应。有趣的是,在体外和体内,与抑制EGFR相比,BIRC6消耗更能有效地抑制TNBC细胞的生长。这些发现揭示了在TNBC中靶向由egf - jnk - hecd1信号通路触发的过表达BIRC6的重要性

 

 
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