销售热线:13127537090
 首页 公司简介 新闻中心 产品展示 解决方案 技术资料 客户留言 联系我们 招聘中心
 
公司名称: 上海士锋生物科技有限公司
电  话: 021-56640936
传  真: 021-33250231
联 系 人: 赵先生
手  机: 13127537090
详细地址: 上海市宝山区锦乐路
邮  编: 200064
邮  箱: 1954697015@qq.com
公司网站: www.shifengsw.com

  无标题文档
产品搜索:
 
揭示让肿瘤细胞如何逃脱死亡命运的“奸细”
点击次数:1286 更新时间:2012-07-30

                     揭示让肿瘤细胞如何逃脱死亡命运的“奸细”

C-KIT活化设计的靶向药物与特异性的单克隆抗体一起在临床相关肿瘤的诊断及治疗等方面起到了关键性的作用。近日由中国动物研究所、上海血液学研究所等单位共同开展的合作研究,揭示了干细胞因子受体C-KIT在白血病和胃肠间质瘤细胞逃避凋亡中扮演的重要角色。揭示了C-KIT的新功能及其医学转化的意义。相关研究论文日前发表在《美国国家院刊》上。

  干细胞因子受体C-KIT是一种癌蛋白,在造血干细胞、肺干细胞、胃肠间质细胞等的生存、增殖和抗凋亡过程中发挥重要作用。C-KIT的突变或表达过高,与M2型急性髓性白血病和胃肠间质瘤等恶性肿瘤的发生关系密切。但是, C-KIT如何使癌细胞逃避凋亡的机制仍不清楚,针对C-KIT开展有效的靶向疗法也须进一步研究。

  以前针对C-KIT的治疗策略,是利用药物抑制它对下游信号分子进行磷酸化的活性。这种策略需要服药,而且容易出现耐药,导致治疗失败。

  经过4年的努力,研究人员发现,野生型或突变型的C-KIT,可与热休克蛋白Hsp90β结合并使其发生磷酸化(磷酸化是将磷酸基团加在蛋白质上的过程),而磷酸化的热休克蛋白Hsp90β又与一种凋亡触动因子Apaf-1结合,抑制后者激活“凋亡刽子手”半胱天冬酶-3(Caspase-3)的功能,使癌细胞得以逃避死亡的命运。

  研究人员发现,利用等药物,可以促使C-KIT从细胞外进入细胞内,然后被降解清除,使Hsp90β发生去磷酸化而失去活性,被扣押的Apaf-1得以释放出来,并进而激活Caspase-3。激活的Caspase-3放大促进凋亡的信号,使白血病干细胞死亡而起到治疗作用。

  周光飚表示,研究人员通过建立白血病小鼠模型,证明可显著延长白血病小鼠的生存期,因此具有一定的治疗作用。下一步,将把运用到白血病和胃肠间质瘤的治疗中。

  本次研究由中国动物研究所周光飚研究员课题组与上海血液学研究所陈竺、陈赛娟院士课题组展开合作,并联合中国广州生物医药与健康研究院、解放军总医院和第二炮兵总医院合作完成。

  作者简介:

  周光飚

  博士,研究员,博士生导师。中国科学技术大学兼职博导,中国动物研究所肿瘤分子机理与靶向疗法研究组组长。美国血液学会会员、美国生物化学与分子生物学会会员。

  主要研究肺癌、白血病等肿瘤发病机理,剖析肿瘤基因组异常和分子基础,进而研发靶向疗法筛选治疗药物。曾利用生物化学的方法,系统地阐明了抗白血病中药复方君、臣、佐、使联合应用产生低毒作用的分子机理,报道中药提取物冬凌草甲素可降解AML1-ETO融合蛋白,在体外、体内均可产生显著的抗白血病作用而不引起明显的毒副作用,得到学术界的高度评价。迄今在Blood、PNAS、PLoS Medicine、PLoS ONE、Hematology等杂志上发表20多篇论文,申请10项,其中7项已获得。

  原文摘要:

  Bortezomib interferes with C-KIT processing and transforms the t(8;21)-generated fusion proteins into tumor-suppressing fragments in leukemia cells

  The boronic acid dipeptide bortezomib inhibits the chymotrypsin-like activity of the 26S proteasome and shows significant therapeutic efficacy in multiple myeloma. However, recent studies suggest that bortezomib may have more complex mechanisms of action in treating cancer. We report here that the endocytosis and lysosomal degradation of the receptor tyrosine kinase C-KIT are required for bortezomib- but not tyrosine kinase inhibitor imatinib-caused apoptosis of t(8;21) leukemia and gastrointestinal stromal tumor cells, suggesting that C-KIT may recruit an apoptosis initiator. We show that C-KIT binds and phosphorylates heat shock protein 90β (Hsp90β), which sequestrates apoptotic protease activating factor 1 (Apaf-1). Bortezomib dephosphorylates pHsp90β and releases Apaf-1. Although the activated caspase-3 is not sufficient to cause marked apoptosis, it cleaves the t(8;21) generated acute myeloid leukemia 1-eight twenty one (AML1-ETO) and AML1-ETO9a fusion proteins, with production of cleavage fragments that perturb the functions of the parental oncoproteins and further contribute to apoptosis. Notably, bortezomib exerts potent therapeutic efficacy in mice bearing AML1-ETO9a–driven leukemia. These data show that C-KIT-pHsp90β-Apaf-1 cascade is critical for some malignant cells to evade apoptosis, and the clinical therapeutic potentials of bortezomib in C-KIT–driven neoplasms should be further explored.

 
上海士锋生物科技有限公司 2008版权所有 电话:021-56640936 传真:021-33250231 联系人:赵先生 地址:上海市宝山区锦乐路
ICP备:沪ICP备12022871号-2 管理登陆 技术支持:环保在线 GoogleSitemap
专业提供:进口elisa试剂盒,标准品,培养基,生物试剂,化工产品。
021-56640936
13127537090
021-33250231
1954697015@qq.com

环保在线

推荐收藏该企业网站