来自清华大学,美国冷泉港实验室等处的研究人员揭示出一种α/β核心神经元能作为一道“门”维持长时程记忆形成,而任何能开启这一门控的经历都能有助于形成长时程记忆,这为解析如何形成记忆具有重要意义。相关成果公布在Current Biology杂志上。
文章的通讯作者是清华大学生命科学学院钟毅教授,钟毅教授早年毕业于清华大学,现任美国冷泉港实验室教授,清华大学教授,教育部长江学者讲座教授。其在清华大学的实验室通过果蝇分子遗传学和行为学的研究,在记忆形成和遗忘分子机制以及人类神经退行性疾病和精神疾病的研究中做出了重要的发现,这些成果已经发表在Cell,PNAS以及J Neurosci等期刊上。
对于不同经历,我们产生的记忆也是有时强有时弱,有时久有时短,果蝇研究发现对于厌恶嗅觉条件的长时程记忆产生,需要十个间隔重复训练试验,而对于增加食欲的喜好嗅觉条件,则只需要一次试验就能形成长时程记忆。不过即使由于通过方便的遗传操控技术,我们发现了许多与长时程记忆有关的基因和大脑结构,但是找到其中的新元件,并揭示长时程记忆调控的原理,仍然是一个必需且重要的任务。
在这篇文章中,研究人员发现厌恶嗅觉条件的长时程记忆也可以通过一次试验产生,这要求抑制highwire (hiw)编码的E3泛素连接酶活性,或者激活某种神经元簇中的靶向蛋白,这些神经元簇定位于蘑菇体的 α/β核心区域。hiw(highwire)是一个泛肽连接酶家族的可能成员,这个家族将激活的泛肽连接到失常的蛋白质上,使其降解。
而且研究人员还发现这些神经元的突触输出对于产生两种情况——厌恶和喜好条件合并的有限训练后间隔具有关键的作用。
这些研究数据表明,这些α/β核心神经元能作为一道“门”,维持长时程记忆形成,而任何能开启这一门控的经历都能有助于形成长时程记忆。
钟毅研究组今年还在PNAS杂志上发表文章,证实了一类目前使用的抗癌药物以及几种从前未经测试的合成化合物在果蝇和小鼠两种阿尔茨海默氏症的动物模型中有效地扭转了记忆丧失。
在以往的研究中,钟毅及其同事在脑细胞表达Aβ-42肽(一种特异蛋白质版本,由42个氨基酸构成,见于阿尔茨海默氏症斑块中)的果蝇中研究了β-淀粉样蛋白相关的记忆丧失。这些果蝇被当做这种疾病模型的部分原因是由于它们表达的Aβ-42是由插入到基因组的人类基因编码。在行为实验中,这种果蝇被证实遭受了与人类阿尔茨海默氏症中所见相似的记忆缺陷。
新研究则表明由EGFR激活诱导的细胞内信号也在阿尔茨海默氏症患者中所见β-淀粉样蛋白相关记忆丧失的病理学中发挥作用。
作者简介:
钟毅
1978-1982年,清华大学工程物理系 学士
1982-1984年,清华大学生物科学与技术系 硕士
1985-1991年,美国Iowa大学生物科学系 博士
1991-1992年,美国Iowa大学生物科学系 博士后
1992-1995年,美国冷泉港实验室 助理研究员
1992-2001年,美国冷泉港实验室 副教授
2001-现在, 美国冷泉港实验室教授,清华大学教授,教育部长江学者讲座教授
荣誉及奖励
1994- 1997年,“Pew”生物医学学者奖
主要科学贡献
采用果蝇学习记忆突变体研究突触可塑性,发现突触易化和强直后增强可以诱导cAMP信号通路缺陷的果蝇突触活性改变。在冷泉港独立主持实验室后,zui先 利用果蝇模型研究了人类认知紊乱,特别是神经纤维瘤(neurofibromatosis 1,NF1)疾病。研究结果阐明了NF1在信号转导通路中的新功能,并发现NF1对于学习能力和长时程记忆至关重要,从而奠定了新的NF1疾病治疗方法的 理论基础。同时也开创了在果蝇脑中神经活动的光学成像分析的研究手段,目前正利用此项新技术研究学习和记忆中嗅觉形成的神经编码的作用机理。以上工作相关 论文已经发表在Science、Nature等期刊上,并获得两项美国。
在清华大学的实验室里,我们通过果蝇分子遗传学和行为学的研究在记忆形成和遗忘分子机制以及人类神经退行性疾病和精神疾病的研究中做出了重要的发现,这些成果已经发表在Cell,PNAS以及J Neurosci等期刊上。
主要研究兴趣
一. 分子、细胞及神经网络水平上,研究学习记忆的细胞分子机理。主要通过行为、分子、遗传、免疫组化和电生理等手段开展研究。目前主要集中于以下两个方面:
1). 学习记忆神经机制的解析。我们已经对1900个果蝇突变系进行了大规模的嗅觉行为筛选,并鉴定出具有特定嗅觉记忆缺陷的11个单基因突变体。这些突变体为我们理解脑中记忆形成提供了新途径,并将利用各种方法研究这些基因的突变如何参与学习记忆的神经机制。通过这些努力,我们首先发现了Notch、Yu、Ben、Chi等基因参与果蝇长时程记忆形成的神经过程。同时,我们发现E3泛素链接酶Highwire负向调控长时程记忆的形成,Highwire蛋白的下调可以易化长时程记忆的形成,相反,上调Highwire蛋白则可阻碍长时程记忆的产生。进一步研究表明,Highwire及其所调控的DLK/JNK信号通路在果蝇蘑菇体亚结构中特异参与长时程记忆的巩固过程,据此,我们提出长时程记忆形成的门控假说。这些发现不仅有利于我们理解学习和记忆的神经基础,而且为筛选增强人类认知功能的新药提供了靶标。
2). 遗忘的分子机理。在我们学习记忆的过程中神经系统需要主动完成把重要的信息选择出来,固化成长时程记忆的任务,而那部分未被选择的信息自然而然就忘了,也就是说新形成的记忆若未能进入固化阶段便会很快的消逝。这种遗忘通常被认为来自新记忆本身的不稳定性或者无关信息的干扰,虽然关于记忆形成等过程的机制已有不少研究但有关遗忘的本质人们知之甚少。zui近我们实验室结合分子遗传学和行为学手段探寻遗忘的分子机制并突破性地发 现小G蛋白Rac在遗忘调节中的核心地位,也预示了神经元细胞骨架重排可能作为记忆消逝的根本原因,为人们认识遗忘的本质提供启示。
二. 研究神经系统疾病的细胞分子机理。主要通过行为、分子、遗传、免疫组化和电生理等手段开展研究。目前主要集中于以下两个方面:
1). 神经退行性疾病的分子机理与药物筛选。研究表明,在果蝇中表达人类阿尔茨海默症(Alzheimer’s disease,AD)相关肽Aβ42,能够诱导果蝇产生许多类似AD病人的症状。这表明许多人类认知紊乱的分子机制在果蝇中也是保守的。由此,果蝇这个 强有力的分子遗传模型就为揭示复杂脑疾病的分子机理提供了的便利。目前,我们综合行为、分子、基因芯片、电生理及免疫组化等多种实验手段,对AD的发 生机制进行深入研究。我们发现,Aβ42在果蝇脑中的过量表达会引起PI3K激酶活性的异常上调,从而导致长时程抑制的障碍,zui终造成年龄依赖型的学习缺 陷;而利用药物特异性抑制PI3K激酶活性则可以挽救果蝇的学习能力。与此同时,我们还利用果蝇模型进行大规模的AD药物筛选,目前已经获得了多种能够改 善学习能力的先导化合物。我们的研究成果不仅提供了关于AD的发生的新的分子机制,而且为治疗药物的筛选提供了靶标。
2). 复杂精神疾病的遗传和病理机制。遗传进化的保守性,遗传操作的便利性和行为范式的丰富性使得果蝇适于作为复杂遗传性精神疾病(如精神分裂症和孤独症等)的良好研究系统。我们发现精神分裂症易感基因dysbindin的果蝇同源基因通过不同的分子机制分别在神经元和胶质细胞中参与对和多巴胺两大神经递质系统及相应行为表型的调节,从基因到神经生理再到整体行为多个层次对精神分裂症的遗传和病理机制进行了解析。另外,我们还在进行以果蝇为模式系统对孤独症的遗传机制的初步探索。这些研究不仅加深了我们对疾病机理的理解,而且为进一步的药物筛选提供了基础。
原文摘要:
A Permissive Role of Mushroom Body α/β Core Neurons in Long-Term Memory Consolidation in Drosophila
Background
Memories are not created equally strong or persistent for different experiences. In Drosophila, induction of long-term memory (LTM) for aversive olfactory conditioning requires ten spaced repetitive training trials, whereas a single trial is sufficient for LTM generation in appetitive olfactory conditioning. Although, with the ease of genetic manipulation, many genes and brain structures have been related to LTM formation, it is still an important task to identify new components and reveal the mechanisms underlying LTM regulation.
Results
Here we show that single-trial induction of LTM can also be achieved for aversive olfactory conditioning through inhibition of highwire (hiw)-encoded E3 ubiquitin ligase activity or activation of its targeted proteins in a cluster of neurons, localized within the α/β core region of the mushroom body. Moreover, the synaptic output of these neurons is critical within a limited posttraining interval for permitting consolidation of both aversive and appetitive LTM.
Conclusions
We propose that these α/β core neurons serve as a gate to keep LTM from being formed, whereas any experience capable of opening the gate is given permit to be consolidated into LTM.